Studiu de validare a eliminării virusului: strategie de coerență pentru declarația triplă NMPA/FDA/EMA

Sistemul de reglementare NMPA

După mai mult de 20 de ani de dezvoltare, sistemul de reglementare al siguranței virusurilor al NMPA a format un cadru de reglementare relativ complet. Documentele de bază includ: „Metode tehnice și ghiduri de validare pentru eliminarea/inactivarea virusurilor din produsele sanguine” din 2002 (Sinopharm [2002] nr. 160) ca cel mai vechi document de orientare special; 2005 „Principii generale pentru revizuirea tehnică a evaluării siguranței virale a produselor de extracție a țesuturilor biologice și a produselor de exprimare a celulelor eucariote” ca cadru de bază pentru revizuirea tehnică; 2024 „Linii directoare tehnice pentru validarea platformelor de proces de clearance virale pentru studii clinice ale produselor proteice recombinate terapeutice (implementarea testelor)” ca document inovator, introducând conceptul de validare a platformei pentru prima dată; și Dispozițiile generale 0238 „Controlul siguranței virușilor produselor biologice” în ediția din 2025 a Farmacopeei Chineze. Este de remarcat faptul că NMPA a declarat în mod clar că se va alinia treptat cu ICH Q5A (R2), iar ghidul de verificare a platformei pentru 2024 este o reflectare a acestei tendințe.

Sistemul de reglementare al FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, care oferă îndrumări tehnice la nivel general-cu privire la proiectarea, evaluarea și caracterizarea procedurilor de eliminare virală; și Simpozionul bienal de eliminare virală al FDA (cel mai recent în 2023), care oferă o platformă pentru ca industriei să interacționeze față--cu autoritățile de reglementare. O caracteristică notabilă a abordării FDA privind validarea clearance-ului viral este că documentația Puncte de luat în considerare și rezultatele atelierelor PDA au un impact profund asupra practicii industriei.

Sistemul de reglementare EMA

Cadrul de reglementare al EMA pentru siguranța virală include Ghidul CPMP/BWP/268/95 pentru proiectarea studiilor de validare virală (1996), care a fost armonizat și actualizat cu ich Q5A; Ghidurile EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 pentru evaluarea siguranței virale a medicamentelor biotehnologice pentru studiile clinice, care clarifică cerințele privind datele de siguranță virală pentru diferitele etape ale studiilor clinice; și Farmacopeea Europeană (Ph. Eur.) (Capitolul 5.1.7 „Siguranța virală”). O caracteristică notabilă a EMA este cerințele sale detaliate pentru tratamentul statistic al studiilor de validare virală, iar evaluarea statistică a titrului viral și calculul factorilor de reducere sunt discutate în mod specific în anexa la CPMP/BWP/268/95.

Indicarea consistenței cerințelor de selecție a virusului

Tabelul 1 Comparația cerințelor de selecție a virusului indicată de trei locuri

După cum se poate observa din Tabelul 1, cele trei locații sunt foarte consecvente în principiile de bază care indică selecția virusului și toate necesită o evaluare bazată pe risc-pentru a acoperi virușii cu caracteristici fizice și chimice diferite, cum ar fi plicurile lipidice/non-lipidice, ADN/ARN și mari/mici. Acest grad ridicat de consecvență oferă o bază solidă pentru proiectarea unui program de virus indicativ unificat care îndeplinește cerințele celor trei locuri.

Reducerea coerenței cerințelor de validare a modelului

Toate cele trei locuri necesită ca modelul redus să poată reprezenta performanța de eliminare a virușilor din procesul de producție și să fie consecvent în parametrii cheie ai procesului. Acest lucru este elaborat în ICH Q5A (R2) Secțiunea 6.2.2. Există următoarele diferențe subtile în cerințele specifice ale celor trei autorități de reglementare: FDA și EMA pun mai mult accent pe demonstrarea științifică a amplificării liniare/neliniare a modelului redus; NMPA propune cerințe mai explicite de evaluare a reprezentării produselor pentru verificarea modelului redus în orientările de verificare a platformei; iar EMA CPMP/BWP/268/95 furnizează metode specifice de evaluare statistică în anexă.

Consecvența mecanicii de inactivare cu cerințele celei mai proaste condiții

Toate cele trei locuri necesită ca cercetarea de verificare a inactivării să includă cercetarea mecanicii inactivarii. NMPA „Metode tehnice și ghiduri de validare pentru îndepărtarea/inactivarea virusurilor din produsele sanguine” impune în mod clar că „dinamica inactivării virale, inclusiv rata de inactivare virală și curba de inactivare, ar trebui studiate”. FDA a subliniat, de asemenea, importanța curbelor cinetice de inactivare în evaluarea eficacității proceselor de inactivare la Simpozionul de eliminare virală din 2023. Toate cele trei locuri necesită verificare în condițiile-defavorabile, dar NMPA enumeră mai detaliat parametrii-defavorizați pentru verificarea platformei.

Consecvența metodelor de calcul statistic LRV

Tabelul 2 Comparația metodelor de calcul statistic LRV în trei locuri

Cele trei locuri sunt complet consecvente în metoda de calcul LRV și toate folosesc formula log10 (N0/N). Principala diferență este că EMA are cerințe mai stricte pentru evaluarea intervalelor de încredere (Anexele I și II oferă metode statistice detaliate), în timp ce NMPA, deși recomandă utilizarea intervalelor de încredere, nu le impune.

Design unificat de soluție bazat pe ICH Q5A (R2)

Având în vedere că ICH Q5A (R2) a fost adoptat de autoritățile de reglementare din cele trei locuri, proiectarea unei scheme unificate de verificare bazată pe cerințele de bază ale Q5A (R2) este cea mai eficientă modalitate de a realiza coordonarea celor trei locuri. Iată câteva sugestii:

În primul rând, se utilizează o combinație uniformă de viruși indicativi. Se recomandă să conțină cel puțin următorii viruși: MVM sau PPV (virus mic non{-lipidic învelit), PRV sau HSV (virus mare învelit cu lipide), X-MuLV (model retroviral), BVDV sau VSV (virus mediu învelit cu lipide) și Reo-3 (virus mediu non-lipid învelit). Această combinație este capabilă să acopere pe deplin ICH Q5A (R2) și cerințele directivei privind virusurile celor trei autorități de reglementare.

În al doilea rând, utilizați un model de model miniaturizat unificat. Asigurați-vă că modelul redus reprezintă un proces de producție comercial pe parametrii cheie ai procesului și este pe deplin validat conform cerințelor Q5A (R2). Se recomandă includerea în validarea modelului miniaturizat în compararea atributelor de calitate a produsului, a parametrilor cheie ai procesului și a variabilității procesului.

În al treilea rând, adoptați o metodă unificată de analiză statistică. Se recomandă ca intervalul de încredere de 95% pentru LRV să fie calculat în toate studiile de validare pentru a îndeplini cerințele obligatorii ale EMA și recomandările NMPA/FDA. În același timp, metodele de evaluare cuprinzătoare sunt utilizate în evaluarea eficacității, mai degrabă decât să se bazeze pe un singur prag.

Strategie de proiectare a documentelor modulare

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Modulul suplimentar EMA - Include materiale suplimentare pentru analiza statistică, așa cum este cerut în Anexa CPMP/BWP/268/95, instrucțiuni pentru declararea pas-cu-în timpul fazei de studiu clinic.

Adecvarea celor trei locuri verificate de platformă

„Orientările pentru validarea platformelor de proces de eliminare virală pentru studiile clinice ale produselor proteice recombinate terapeutice (Trial)” emise de NMPA în 2024 reprezintă o etapă importantă în coordonarea celor trei locuri. Orientările precizează în mod clar că validarea platformei este aplicabilă aplicațiilor din studiile clinice pentru produsele proteice recombinate terapeutice produse folosind celule de mamifere, iar domeniul de aplicare include trei procese: inactivarea S/D, inactivarea cu pH scăzut și interceptarea și filtrarea virusului. Deși ghidul se aplică în prezent numai jurisdicțiilor NMPA, cerințele sale tehnice sunt foarte conforme cu ICH Q5A (R2), astfel încât standardele tehnice armonizate pot fi luate în considerare la proiectarea schemelor de verificare a platformei.

Pentru produsele de terapie genetică, deși nu a fost încă inclus în domeniul de aplicare al verificării platformei, conceptul de verificare a platformei „bazat pe cunoștințe interne suficiente, pe evaluarea performanței de eliminare a virusului a altor produse similare” are și valoare de referință. Odată cu adoptarea completă a ICH Q5A (R2) de către NMPA, se așteaptă ca domeniul de aplicare al validării platformei să fie extins în continuare.

Strategii de coping diferențiate

În urmărirea coerenței, următoarele cerințe de diferențiere necesită o atenție specială:

Cerințe privind intervalul de încredere: EMA impune un interval de încredere de 95% pentru LRV, care se recomandă să fie inclus în mod implicit în Protocolul unificat pentru a evita necesitatea unor studii complementare. Deși pragul NMPA de Mai mare sau egal cu 4 loguri este în principal pentru produsele din sânge, ar trebui să fie proiectat pentru a se asigura că efectul de clearance al etapelor cheie ale procesului nu este mai mic decât acest nivel.

Studiu de mecanică a inactivarii: NMPA solicită în mod explicit studiul mecanicii de inactivare virală, inclusiv rata de inactivare și curba de inactivare. Se recomandă ca proiectele de eșantionare în mai multe-punct să fie incluse în validarea tuturor pașilor de inactivare pentru a îndeplini cerințele specifice ale NMPA. Cerințele NMPA pentru a treia generație de transmisie oarbă ar trebui, de asemenea, luate în considerare în protocolul de testare.

Comunicare înainte

Având în vedere complexitatea verificării de eliminare a virusului și diferențele ușoare dintre cele trei reglementări locale, se recomandă insistent să comunicați complet cu diferitele agenții de reglementare înainte de a se stabili planul de verificare: comunicarea cu NMPA poate fi efectuată prin întâlnirea Pre{0}}IND sau canalele generale de consultare tehnică ale CDE și se recomandă în special comunicarea cu platforma CDE înainte de adoptarea verificării. Comunicarea cu FDA poate fi printr-o întâlnire pre-IND sau pre-BLA. Comunicarea cu EMA se poate face prin procedura de consiliere științifică. În comunicare, se sugerează să se concentreze pe raționalitatea indicarii selecției virusului, reprezentativitatea restrângerii designului modelului, baza pentru stabilirea celor mai proaste condiții și considerații speciale pentru anumite produse.